Ген глутатион S-трансферазы MU-1 (GSTM1). Выявление делеционного полиморфизма гена del(GSTM1), нулевая аллель

Ген GSTM1 кодирует белок глутатион S-трансферазу (GST) мю-1, которая является членом суперсемейства димерных белков. Ферменты GST выступают в роли метаболических ферментов и участвуют в процессе детоксикации («обезвреживания») широкого спектра потенциальных токсинов. В результате работы данных ферментов образуются менее токсичные конъюгаты — парные соединения, — которые легко выводятся из организма. Кроме того, GST-ферменты участвуют в детоксикации реактивных электрофильных метаболитов, образующихся в результате процессов окисления проканцерогенов. В связи с этим ферменты GST могут быть вовлечены в онкогенез. Поступающие в организм извне токсины подвергаются метаболизму и выведению с участием трехфазовой системы биотрансформации, осуществляемой ферментативными и неферментативными реакциями. Мутагенные и промутагенные вещества могут быть детоксицированы и выведены из организма соответствующими ферментами метаболизма еще до реализации ими своего ДНК-повреждающего воздействия. Однако в случае возникновения изменений в генах, кодирующих те или иные ферменты, участвующие в биотрансформации, «обезвреживание» мутагенов может происходить замедленными темпами вследствие утраты или снижения ферментативной активности из-за генетического полиморфизма. В настоящее время известны 8 классов цитоплазматических GST-ферментов — альфа (α), мю (μ), пи (p), тэта (q), каппа (κ), сигма (σ), омега (ω) и зэта (z). Наиболее значимым для онкогенеза является нарушение функции GST-ферментов классов μ (м1), p (р1) и q (т1). Гены, кодирующие м-класс ферментов GST, организованы в генный кластер, расположенный в области короткого плеча первой хромосомы (1p13.3), который включает в себя 5 сцепленных генов: 5′-GSTM4-GSTM2-GSTM1-GSTM5- GSTM3-3′. Существенную роль в инактивации канцерогенов играет ген GSTМ1, кодирующий аминокислотную последовательность фермента глутатион S-трансферазы мю-1. Многочисленными генетическими и биомедицинскими исследованиями было показано, что наиболее значимым с клинической точки зрения является полиморфный вариант GSTM1-0. Данный полиморфизм возник в результате делеции (потери участка хромосомы). В результате экспрессии измененного (нулевого) аллеля GSTМ1 образуются укороченные белковые продукты без выраженной ферментативной активности, что приводит к дисбалансу глутатион-опосредованной биотрансформации токсинов. Отсутствие активности GSTM1 ассоциировано с высоким риском развития: Онкологических заболеваний легких, мочевого пузыря, простаты; Аденокарциномы желудка и прямой кишки; Первичного рака печени; Злокачественных новообразований ротовой полости, пищевода, поджелудочной железы, молочной железы, щитовидной железы, яичников, эндометрия, почек; Глаукомы; Меланомы. Проводимое молекулярно-генетическое исследование направлено на выявление нулевого генотипа для гена GSTM1. Нулевой генотип GSTM1 не оказывает самостоятельного онкогенного эффекта в отсутствие воздействия токсических факторов, поэтому результаты данного молекулярно-генетического исследования могут быть использованы для своевременной профилактики и предупреждения развития онкологических заболеваний. Особенно важно проведение исследования для пациентов, у близких родственников которых диагностированы онкологические заболевания, ассоциированные с нулевым генотипом GSTM1.