Дигидропиримидин дегидрогеназа DPYD: Met166Val (M166V)

То, как человек реагирует на прием того или иного лекарственного препарата во многом связано с генетической предрасположенностью. Большинство лекарственных препаратов расщепляются (метаболизируются) в организме различными ферментами. Если в генах, кодирующих данные ферменты есть мутация, их синтез или ферментативная активность может быть снижена, что оказывает значительное влияние на ожидаемый терапевтический эффект лекарственного препарата. Дигидропиримидин дегидрогеназа (Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP+], DPYD) — это основной фермент трехступенчатого метаболизма 5-фторпиримидинов, инициирует пути распада (катаболизма) уpацила и тимидина. Дефицит экспрессии гена DPYD, кодирующего данный фермент, связан с тимидин-урацилурией и повышенным риском токсичности препаратов 5-фторпиримидинов (5-фторурацил) у онкологических пациентов. 5-фторурацил (5-ФУ) успешно используется в химиотерапии многих онкологических заболеваний: колоректального рака, рака желудка, молочной железы, яичников, печени и ряда других локализаций. В организме человека 5-фторурацил подвергается трехступенчатому метаболизму внутри клетки, с высвобождением трех активных метаболитов: 5-фтор-2'- дезоксиуридина монофосфата (5-FdUMP); фтордезоксиуридина трифосфата (FdUTP); фторуридин трифосфата (FUTP). Вышеперечисленные биологически активные метаболиты подавляют рост злокачественных клеток, блокируя активность фермента тимидилатсинтетазы — ключевого фермента в синтезе тимидинфосфата, необходимого для образования ДНК и дальнейшего деления опухолевых клеток. В результате действия активных метаболитов 5-фторурацила опухолевые клетки «лишаются» тимина и со временем погибают. Ген DPYD отличается высоким полиморфизмом. Известно более 20 различных функциональных мутаций гена DPYD, которые ассоциированы с пониженной активностью фермента дигидропиримидин дегидрогеназы. Одна из таких мутаций — мутация гена DPYD Met166Val вызывает структурные изменения фермента и связана со значительным снижением его ферментативной активности. Понижение активноcти дегидpогеназы вследствие мутации DPYD вызывает неконтpолиpуемое повышение концентpации 5-фторурацила и cпоcобно вызывать тяжелую интокcикацию у пациента вплоть до летального иcxода при назначении cтандаpтныx доз препарата. В этом случае разрушение препарата ферментом DPYD в организме значительно снижается, а эффективная доза 5-ФУ оказывается выше практически в 10 раз. К тяжелым проявлениям токсичности 5-фторурацила относят: Угнетение кроветворения в костном мозге; Нарушение структуры и функций нервной системы; Эрозивные и язвенные поражения слизистых оболочек; Образование множественных тромбов в сосудах в сочетании с несвертываемостью крови, приводящей к массивным кровотечениям. Информация, полученная в результате проведения данного молекулярно-генетического исследования, необходима при выборе текущих и будущих лекарственных препаратов для химиотерапии, потому как позволяет выявить у больного генетичеcки обуcловленные пpоблемы c детокcикацией 5-ФУ. Обладая подобной информацией, специалист может заранее определить схему химиотерапии и дозу лекарственного препарата, которые увеличат шансы на достижение желаемого терапевтического эффекта при одновременном снижении вероятности развития побочных эффектов в каждом конкретном случае.