Протоонкоген RET: Cys611 (Cys611Trp)

Протоонкоген — это гены, которые при некоторых условиях, например, при структурных перестройках или существенном повышении активности, могут трансформироваться в онкогены. Последние стимулируют злокачественное перерождение клеток. Часто этому способствуют воздействие внешних факторов или мутация родственных генов. В стандартных ситуациях протоонкогены регулируют процессы роста, размножения и дифференцировки клеток организма. Как любые другие гены, они способны подвергаться мутациям. Следствием может являться образование белков с незначительно измененной структурой, функциональная активность которых не страдает. Тем не менее большинство структурных перестроек протоонкогенов провоцирует перерождение и озлокачествление нормальных клеток. Ген RET (Rearranged during transfection) локализуется в десятой хромосоме, на длинном плече. Его перестройка (Cys611Trp) носит точечный характер (заменяется одно азотистое основание, цистеин на триптофан, в 611 кодоне), является герминальной (возникает в половых клетках или их предшественницах), относится к умеренно агрессивным. Активация точечных мутаций в RET провоцирует наследственный медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), известный так же, как множественная эндокринная неоплазия 2 типа (MEN 2). Передается по аутосомно-доминантному типу. Медуллярный рак в структуре онкопатологий железы представлен незначительно, по различным данным, от 3 до 7-10% случаев от общего количества. Субстратом для развития злокачественного новообразования при этой форме являются клетки, синтезирующие гормон кальцитонин (кальцитонинпродуцирующие С-клетки). Доля патологии, передающейся по наследству, от общего количества диагностированного МРЩЖ составляет, как минимум, 20-25%, по результатам некоторых исследований, до 50%. Существует три подтипа MEN 2, выделяемых на основе клинических проявлений: MEN 2A, MEN 2B и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы, Family Medullar Thyroid Carcinoma (FMTC). Пациенты с MEN 2A, помимо мультиочагового онкологического процесса, распространяющегося по тканям множественными зонами поражений, в 10-50% случаев имеют доброкачественные образования надпочечников (феохромоцитома), чрезмерное разрастание (гиперплазию) тканей паращитовидных желез (в 2-5 случаях из 10) и амилоидоз кожи (высыпания характерной локализации, сопровождающиеся интенсивным зудом). Для формы MEN 2B характерна схожая картина, однако обычно заболевание дебютирует в более раннем возрасте, отличается высокой агрессивностью. Также в этом случае не отмечается паратиреоидная гиперплазия. Для пациентов с FMTC характерно изолированное злокачественное перерождение щитовидной железы. Ведущая роль структурной перестройки гена RET Cys611Trp определяется приблизительно у 90-95% лиц с подтвержденной формой MEN 2А и у 70-80% пациентов, отягощенных по семейной медуллярной карциноме (FMTC). Примерно в половине случаев подтверждение диагноза МРЩЖ происходит на третьей или четвертой стадии рака. Клинические проявления впервые дебютируют, когда злокачественный процесс уже распространился за пределы органа, поражены регионарные лимфатические узлы, нередко присутствуют отдаленные метастазы. Учитывая особенности манифестации МРЩЖ, своевременное выявление миссенс-мутации Cys611 позволяет распознать заболевание на начальных этапах. Также молекулярно-генетическое исследование помогает выявлять бессимптомных носителей трансформаций протоонкогена у членов одной семьи.