Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе CFTR: Gly542Ter (G542X)

Название гена: CFTR (Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе / cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator (ATP-bindingcassettesub-family C, member 7) Исследуемый полиморфизм: Gly542Ter (G542X) Функция гена: Ген муковисцидоза CFTR локализован в 7-й хромосоме. Физиологическая роль и строение первичного белка (трансмембранного регулятора проводимости) хорошо изучены, что позволило расшифровать многие стороны патогенеза муковисцидоза. Экспрессия гена ограничена эпителиальными клетками. В наибольшей степени экспрессия проявляется в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), семенниках и кишечнике. В эпителии лёгких ген слабо функционирует, хотя дефект хлоридного транспорта там чётко выражен. Ген CFTR кодирует аминокислотную последовательность молекулы трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator), транспортеров ABC. ABC-белки переносят различные молекулы через внешнюю и внутреннюю клеточные мембраны. Гены ABCразделены на 7 различных подсемейств (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Ген CFTR – представитель подсемейства MRP, которое отвечает за мульти лекарственную резистентность. Данный белок выполняет функции канала хлорид-иона и контролирует регуляцию транспортных путей. Мутации в этом гене связаны с такими расстройствами, как аутосомально-рецессивный муковисцидоз и врожденная двухсторонняя аплазия семявыводящего протока. Описаны многие варианты транскриптов, образующихся в результате альтернативного сплайсинга, многие из которых являются результатами мутации в этом гене. Характерные проявления мутации: Мутации в гене CFTR приводят к нарушению процесса секреции, вследствие чего секреты желез становятся вязкими, и их выделение затрудняется. В результате развиваются воспалительные процессы в различных органах - легких, поджелудочной железе и др., приводя к формированию характерной для муковисцидоза клиники. Кроме того, мутации CFTR гена являются наиболее частой причиной мужского бесплодия, связанного с врожденным двух- или односторонним нарушением проходимости или отсутствием семявыносящих протоков. Отсутствие семявыносящих протоков наблюдается у 2% бесплодных мужчин и 6% страдающих обструктивной азооспермией. Частота носительства для отдельных мутаций муковисцидоза у бесплодных мужчин значительно выше (12%), чем частота носительства тех же мутаций в обычной популяции (3%). Отличительными особенностями спермограмм мужчин, имеющих различные мягкие мутации гена муковисцидоза, являются олигоастенотератозооспермия, изолированная олигозооспермия, азооспермия неясного генеза, сниженный объём семенной плазмы, отсутствие или низкая концентрация фруктозы, патологическая вязкость эякулята. В гене муковисцидоза обнаружено около 900 мутаций, из них около 200-300 дают патологический эффект. Самой распространенной мутацией является Del F508 (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0055). Частота ее в России составляет около 55% среди всех мутаций при муковисцидозе. Так же большое значение имеют следующие мутации: L138 ins (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0067) R334W (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0068) Dl 507 (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0059) 1677 dTA (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0060) G542X (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0065) 2143 delT (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0061) 2184 insA (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0062) 3821 delT (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0064) W1282X (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0057) N1303K (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0066) Перечисленные мутации обусловливают примерно 75% генетических дефектов, приводящих к муковисцидозу. Муковисцидоз: Заболевание связанно с мутацией в гене CFTR. Наследственное заболевание, при котором поражаются экзокринные железы организма. К экзокринным железам относятся железы бронхиальной системы, поджелудочная железа, потовые, слюнные, железы кишечника, половые железы. Изменения связаны с тем, что секреты этих желез становятся вязкие, густые, из-за чего их выделение затруднено. В легких из-за вязкого, часто гнойного секрета, трудно отделяемого и скапливающегося в бронхах, довольно быстро развиваются воспалительные процессы, которые переходят в хронические заболевания. Из-за недостатка ферментов поджелудочной железы у больных нарушено пищеварение. Из-за плохо отделяемой желчи у некоторых детей развивается цирроз печени, могут сформироваться камни в желчном пузыре. Повышается потеря ионов натрия и хлора с потом. Встречается преимущественное поражение либо легких, либо желудочно-кишечного тракта, но чаще всего наблюдается смешанная форма муковисцидоза. Частота муковисцидоза в среднем составляет 1:5000 новорожденных. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Формы муковисцидоза: Лёгочная форма характеризуется преимущественным поражением бронхолёгочной системы в виде упорного, нередко приступообразного, кашля с трудно отделяемой вязкой мокротой, нарастающей одышкой при отсутствии признаков пневмонии. Впоследствии развиваются обструктивный, затем гнойный бронхит, рецидивирующие пневмонии, эмфизема лёгких, ателектазы, бронхоэктазы, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью. Кишечная форма - проявляется плохой прибавкой массы тела при хорошем уходе и нормальном, а чаще повышенном аппетите, вздутием и увеличением размеров живота, снижением мышечного тонуса и тургора тканей. Учащается стул, развивается полифекалия (большой объём каловых масс) с резко зловонным, блестящим, светло-серым калом; иногда нерасщеплённый жир вытекает из заднего прохода в виде маслянистой жидкости, оставляющей на пеленках жирные пятна. У некоторых больных отмечается склонность к запорам, при этом кал светлый, жирный и либо остается жидким и зловонным, либо становится оформленным, плотным, иногда напоминающим «овечий». Дети могут отставать в росте, у большинства больных отмечаются боли в животе, в ряде случаев наблюдается выпадение прямой кишки. Сохранённый в начале болезни аппетит по мере её развития снижается. Следствием длительного нарушения процессов пищеварения становятся тяжелая дистрофия, полигиповитаминоз, обменные расстройства. Изменения печени при муковисцидозе характеризуются застоем желчи и механической желтухой, чаще проявляющихся в периоде новорождённости. У детей с муковисцидозом повышается риск развития желчнокаменной болезни. Прогноз при муковисцидозе зависит от формы и тяжести течения заболевания, возраста, в котором появились первые симптомы, ранней диагностики и целенаправленного лечения. Средняя продолжительность жизни - 25 лет. Некоторые больные с муковисцидозом живут более 50-60 лет. Большинство больных погибает от дыхательной недостаточности (95%). Вследствие врождённой облитерации семенных протоков практически все мужчины, страдающие муковисцидозом, бесплодны. У женщин, страдающих муковисцидозом, происходит образование густого спермицидного шеечного секрета, что уменьшает вероятность оплодотворения.