Solo ABC: Анализ данных о генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM

Наследственные опухолевые синдромы Наследственные опухолевые синдромы — это группа заболеваний, при которых из поколения в поколение передаётся предрасположенность к тому или иному виду рака. Наследственные опухолевые синдромы — самая частая медико-генетическая патология. Так, на их долю приходится порядка 5–10% случаев онкологических заболеваний. А примерно 1–2% здоровых людей — носители генетических дефектов, значительно повышающих риск развития рака. Генетические механизмы развития наследственных опухолей Чаще всего наследственные опухолевые синдромы связаны с дефектами в генах — супрессорах опухолевого роста. Такие гены также называют антионкогенами. В норме они препятствуют избыточному делению и росту клеток. Однако иногда человек наследует «поломанные» антионкогены. Если от одного родителя передалась мутированная копия гена, а от другого — нормальная, то клетка тела остаётся фенотипически нормальной, то есть функционирует как следует. В то же время она больше подвержена риску злокачественной трансформации по сравнению с остальными клетками. Поскольку все клетки тела в таком случае содержат только одну нормальную копию антионкогена, достаточно повредить этот нормальный аллель лишь в одной клетке органа — мишени для рака, чтобы появился потенциал к злокачественному перерождению. Если же и материнская, и отцовская копии гена мутированные, у клетки появляются черты злокачественной трансформации. В клетке содержится генетический материал — ДНК. Это молекула в виде спирали из двух нитей. Молекула ДНК строится из «кирпичиков» — азотистых оснований, которые хранят генетическую информацию. Всего таких оснований четыре: аденин, цитозин, гуанин, тимин. Они определённым образом повторяются в молекуле ДНК. Когда клетка делится, её генетический материал тоже копируется — происходит репликация ДНК. При этом двойная спираль расплетается на две нити. К каждой из них присоединяются подходящие азотистые основания, и молекула восстанавливается. Иногда в этот процесс закрадываются ошибки. В норме их исправляют белки-супрессоры, или антионкобелки: они регулируют восстановление ДНК и поддержание целостности генома. Такие белки кодируются генами-супрессорами (антионкогенами). И, если в генах-супрессорах есть дефект, функция антионкогенных белков нарушается. В результате ошибки накапливаются и происходит злокачественное перерождение клеток. Наследственный рак молочной железы и яичников Наследственный рак молочной железы и яичников (hereditary breast and ovarian cancer syndrome) — это синдром, который вызывает около 5–15% случаев рака молочной железы и до 15–20% случаев рака яичников. Чаще всего синдром связан с дефектами в генах BRCA1 и BRCA2. Ген BRCA1 (BR — breast, CA — cancer; рак груди) был открыт в 1994 году, ген BRCA2 — в 1995-м. Эти открытия позволили объяснить около трети семейных случаев рака молочной железы и рака яичников. У носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 риск развития рака молочной железы к 70 годам возрастает на 65%: это значит, что заболеет около 6 человек из 10 носителей мутаций. Риск развития рака яичников к 70 годам возрастает на 39%: заболеет около 4 из 10 носителей. Также у таких людей повышается риск развития других видов рака, включая рак предстательной, поджелудочной желёз, а также рак молочной железы у мужчин. В норме BRCA1 и BRCA2 — это гены-супрессоры, которые помогают защитить клетки от злокачественной трансформации. Ген BRCA1 кодирует белок, который регулирует рост клеток и препятствует их неконтролируемому делению. Этот белок также помогает восстанавливать ДНК, за счёт чего играет решающую роль в поддержании стабильности генетической информации клетки. Однако при мутациях BRCA1 в гене происходят точечные замены, и кодируемый им белок-супрессор перестаёт правильно работать. Органы-мишени при мутациях гена BRCA1: молочные железы, яичники, прямая кишка, предстательная железа, поджелудочная железа. Белок-супрессор, за который отвечает ген BRCA2, выполняет примерно такие же функции. При мутации гена BRCA2 может происходить злокачественное перерождение мутирующих клеток и формирование опухолей. Органы-мишени при мутациях гена BRCA2: молочные железы, яичники, желудок, поджелудочная железа, предстательная железа, кожа. Синдром наследственного рака молочной железы и яичников может быть связан и с «поломками» двух других генов: CHEK2 и АТМ. Ген CHEK2 кодирует одноимённый белок, который не даёт клеткам продолжать делиться, если их геном повреждён. При мутациях гена работа белка нарушается, и дефектные клетки могут накапливаться, делиться и приводить к дальнейшему формированию опухолей. Мутации гена CHEK2 повышают риск развития злокачественных опухолей молочных желёз и яичников; меньше изучено их влияние на формирование злокачественных опухолей другой локализации (желудок, толстая кишка, предстательная железа). Ген АТМ кодирует белок, который регулирует скорость роста и деления клеток, а также помогает клеткам распознавать повреждения ДНК и участвует в их исправлении. Этот белок также важен для нормального развития и функционирования нескольких систем организма, в том числе нервной и иммунной. Если в гене АТМ есть мутации, клетки будут хуже справляться с восстановлением ДНК, а значит, увеличивается риск развития онкологических заболеваний. Таким образом, из-за дефектов в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM может нарушаться восстановление ДНК при делении клеток. Генетическая информация клеток становится нестабильной, что впоследствии может приводить к появлению опухолей различной локализации. При этом чаще всего развиваются опухоли молочных желёз и яичников, а также поджелудочной и предстательной желёз.